Синдром подразненого кишечника (СПК) є поширеним функціональним захворюванням травного тракту, яке характеризується рецидивуючим болем у животі, здуттям живота та розладами стільця. Патофізіологія СПК дотепер остаточно не з’ясована, але основними патогенетичними чинниками цього стану вважають підвищення больової чутливості та порушення моторної функції тонкого і товстого кишечника.

Спазмолітики зменшують асоційований із СПК біль за рахунок пригнічення скоротливості стінки кишечника і протидіють розладам стільця, збільшуючи час транзиту хімусу по товстому кишківнику. Даний систематичний огляд та мета-аналіз мав на меті узагальнити наявні дані щодо застосування спазмолітиків для лікування СПК як поодинці, так і у комбінації. До остаточного аналізу було включено 23 публікації, які описували застосування спазмолітиків у 2585 пацієнтів.

Загальна оцінка ефективності лікування, проведена у дослідженнях самими пацієнтами, виявила перевагу усіх спазмолітиків над плацебо або відсутністю лікування, але достовірності досягла лише перевага для альверину/симетикону та отилонію. Аналогічно, виражене зменшення болю у животі порівняно з плацебо було зафіксовано також для цих двох препаратів.

Вплив спазмолітиків на відчуття розтягнення/здуття живота у дослідженнях описувався рідко, однак у тих публікаціях, де звертали увагу на цей показник, спостерігалася стійка тенденція до переваги спазмолітиків над плацебо, тобто, здатності спазмолітичної терапії зменшувати розтягнення/здуття живота..

Спазмолітики усіх класів були безпечними, що підтвердили і самі дослідження, і їх мета-аналізи.

Прийняття рішень у клінічній практиці потребує відповідей на конкретні питання. З цією метою у наш час
послуговуються доказовою базою, причому якісною доказовою базою, яка відповідає сучасним вимогам до
клінічних досліджень (оцінка за шкалою Jadad ≥3). У дослідженнях спазмолітичних препаратів, проведених до 1995 р., використовуються різні критерії СПК на розсуд авторів, що унеможливлює порівняння та узагальнення результатів цих досліджень.

Відповідно до отриманих у даному мета-аналізі даних, достовірне покращення загального стану пацієнтів з

Рис. 1. Достовірні сприятливі зміни на тлі лікування
СПК спазмолітиками

СПК забезпечували лише альверин/симетикон (відношення шансів (ВШ) 1,76; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,18-2,61)) та отилоній (ВШ 2,03; 95% ДІ 1,49-2,77). Достовірне зменшення абдомінального болю відзначалося для тих самих двох спазмолітиків: альверину/симетикону (ВШ 1,48; 95% ДІ 1,00-2,19) та отилонію (ВШ 1,83; 95% ДІ 1,43-2,34) (рис. 1). Комбінація пінаверію/симетикону забезпечувала зменшення здуття, більш виражене, ніж монотерапія пінаверієм.

Рис. 1. Достовірні сприятливі зміни на тлі лікування
СПК спазмолітиками

Важливим показником при прийнятті клінічних рішень є NNT – number needed to treat, кількість пацієнтів, яку
необхідно пролікувати для того, щоб точно досягти результату у одного із них. Мета-аналізи свідчать, що для

Рис. 2. Ефективність спазмолітиків за показником NNT

препаратів, що використовуються при СПК, цей показник значно варіює і становить від 4 до 20, а для спазмолітиків – від 3 до 25. Відповідно до отриманих у цьому мета-аналізі результатів, спазмолітиками з найнижчим NNT, тобто, найбільш дієвими засобами за критерієм загального покращення стану є отилоній (NNT = 7) та альверин/симетикон (NNT = 8).
Ті ж препарати були найефективнішими за критерієм зменшення інтенсивності болю: для отилонію NNT становила 7, а для альверину/симетикону – 11 (рис. 2). Слід зауважити, що показники NNT, отримані у мета-аналізах, слід оцінювати з обережністю, оскільки вони дуже залежать від вихідного ризику пацієнтів, тому можуть значно відрізнятися у різних дослідженнях залежно від критеріїв включення.

Рис. 2. Ефективність спазмолітиків за показником NNT

Синдром подразненого кишечника (СПК) являє собою функціональний шлунково-кишковий розлад, який характеризується абдомінальним болем, здуттям живота, збільшеною вісцеральною чутливістю та змінами стільця за відсутності органічної причини перелічених симптомів.

Посилене сприйняття вісцерального болю часто асоціюється з місцевою гіперчутливістю кишечника до розтягнення та стійким запаленням низької інтенсивності. Гіперчутливість до розтягнення пов’язана із підвищеною проникністю стінки кишечника, яка може сприяти розвитку локального запалення та, відповідно, підвищеної чутливості закінчень чутливих нервів. Зазвичай, терапевтичний підхід до СПК передбачає симптоматичну терапію і ґрунтується на застосуванні класичних спазмолітиків, як альверину, іноді – у поєднанні із засобом місцевої дії на кшталт симетикону.

Альверину цитрат інгібує захоплення гладком’язовими клітинами кальцію, модулюючи тонус гладких м’язів. В експериментальних моделях було також продемонстровано, що альверин має антиноціцептивні властивості, імовірно, опосередковані антагоністичним впливом на серотонінові рецептори типу 5-HT1A. Симетикон зменшує газоутворення та спричинене ним здуття живота, знижує інтенсивність післяопераційного болю та диспепсії. Комбінація альверину/симетикону усуває симптоми СПК, зокрема, знижує інтенсивність болю та покращує загальне самопочуття.

Дане дослідження передбачало експеримент на щурах, покликаний виявити вплив симетикону на проникність стінки кишечника та пов’язану із нею гіперчутливість товстої кишки, а також порівняти вплив альверину і симетикону окремо із впливом комбінації цих двох діючих речовин при вісцеральному болю.

Було з’ясовано, що при застосуванні у дозі 100 мг/кг симетикон достовірно зменшував штучно індуковане
підвищення проникності стінки кишечника через 6 год після застосування. У випадку введення більшої дози

Рис. 1. Вплив симетикону у різних дозах на проникність кишечної стінки.

(200 мг/кг) зменшення проникності стінки кишечника зберігалося і через 24 год (рис. 1). Оральне застосування симетикону у дозі 200 мг/кг також достовірно зменшувало стрес-індуковану вісцеральну гіперчутливість у відповідь на розтягнення товстого кишечника.

Рис. 1. Вплив симетикону у різних дозах на проникність кишечної стінки.

Що стосується альверину, його пероральне
застосування у дозі 10 мг/кг достовірно
зменшувало кількість абдомінальних
скорочень при розтягненні кишечника на
1,2 мл (з 33,9±3,5 скорочень до 21,1±2,2
скорочень за 5 хв). Зменшення кількості
скорочень спостерігалося і при розтягненні кишечника на 0,8 мл, хоча і не було таким вираженим.

Поєднання альверину цитрату у дозі 7 мг/кг з симетиконом у дозі 100 мг/кг достовірно зменшувало

Рис. 2. Зменшення кількості скорочень кишечника у відповідь на розтягнення: синергізм альверину та симетикону.

гіперчутливість товстого кишечника до розтягнення (рис. 2).

Рис. 2. Зменшення кількості скорочень кишечника у відповідь на розтягнення: синергізм альверину та симетикону.

Слід зауважити, що при окремому застосуванні цих препаратів дані дози не викликали такого ефекту, тобто, альверину та симетикону притаманна синергетична дія, яка забезпечувала повне усунення штучно індукованого розтягненням кишечника вісцерального болю. Наведені дози альверину та симетикону з урахуванням метаболічного коефіцієнту відповідають дозам цих речовин у препараті Метеоспазміл.

Запалення є важливою функцією вродженого імунітету, яка дозволяє протидіяти різним патогенам: вірусам, грибкам та бактеріям. Однак тривале некероване запалення спричиняє надмірне вивільнення запальних медіаторів, що може погіршувати виживаність, індукувати канцерогенез та викликати поліорганну недостатність. У зв’язку з цим надзвичайно важливим є фізіологічний перебіг запальних процесів. Потужним активатором макрофагального запалення є ендотоксин грам-негативних бактерій – ліпополісахарид (ЛПС), під дією якого макрофаги експресують фактор некрозу пухлин α та інтерлейкіни-1, -6 та -12.

Кіназа Src – це нерецепторна білкова тирозинкіназа, яка бере участь у низці біологічних відповідей, зокрема транскрипції генів, адгезії клітин, клітинному метаболізмі та проліферації. Ця кіназа також регулює процеси вродженого імунітету, у тому числі, запалення, що робить її цінною мішенню для розробки нових протизапальних препаратів.

Альверин являє собою релаксант гладеньких м’язів, який діє специфічно у травному тракті та матці. Альверин регулює ректальну гіперчутливість, виступаючи селективним антагоністом серотонінових рецепторів 5-HT1A та регулюючи як Ca2+-залежне, так і Ca2+-незалежне скорочення гладеньких м’язів. Попередні дослідження виявили у альверина і протизапальний потенціал.

У даному дослідженні проводилась оцінка інгібуючого впливу альверину на запальну відповідь за допомогою активованих ЛПС макрофагів in vitro та моделі гострого гастриту на мишах in vivo.

Рис. 1. Інгібування альверином генів прозапальних медіаторів

Було з’ясовано, що ЛПС індукує вироблення оксиду азоту (NO) у макрофагоподібних клітинах, натомість альверин дозо- та часозалежно блокував цей процес. У жодній із проаналізованих концентрацій альверин не був цитотоксичним.

Альверин також інгібував експресію прозапальних генів (індуцибельної NO-синтази, циклооксигенази-2 та фактору некрозу пухлин α), що було підтверджено за допомогою полімеразної ланцюгової реакції у реальному часі (рис. 1). Рівень інгібування сягав 90%.

Рис. 1. Інгібування альверином генів прозапальних медіаторів

Подальші молекулярні дослідження з’ясували, що альверин чинить свою протизапальну дію за рахунок специфічного інгібування ядерного фактору κB та пригнічення фосфорилювання Src-кінази. Імовірно, саме Src-кіназа, а саме, її SH2 домен, є ключовою цільовою молекулою дії альверину
Альверин зв’язується з цим доменом Src-кінази та перешкоджає її фосфорилюванню і активації, таким чином обмежуючи запальну відповідь.

У моделі гострого гастриту in vivo альверин дозозалежно зменшував розмір виразкових дефектів, знижував кровоточивість та почервоніння за рахунок послаблення експресії індуцибельної NO-синтази та фактору

Рис. 2. Зниження виникнення запальних змін під впливом альверину у моделі гастриту на щурах

некрозу пухлин α, а також інших прозапальних генів (рис. 2).

Рис. 2. Зниження виникнення запальних змін під впливом альверину у моделі гастриту на щурах

Таким чином, альверину притаманний широкий спектр протизапальних ефектів, провідним із яких можна вважати вплив на біохімічні каскади ядерного фактору κB (механізм, притаманний також глюкокортикостероїдам та нестероїдним протизапальним препаратам). Оскільки ядерний фактор κB бере участь і у фізіологічних процесах, зокрема диференціації епітелію та рості клітин, тривале системне застосування безпосередніх інгібіторів κB може спричинити значні побічні ефекти. Однак застосування альверину не матиме таких побічних ефектів, оскільки альверин пригнічує лише індуковане патогенами функціонування каскаду ядерного фактору κB, не впливаючи на його фізіологічні функції.

Хронічний абдомінальний біль (ХАБ) – це поширений шлунково-кишковий симптом, який супроводжує низку функціональних хвороб травного тракту, зокрема синдром подразненого кишечника (СПК), функціональну диспепсію та синдром центрально опосередкованого абдомінального болю. Функціональні хвороби травного тракту є дуже поширеними і призводять до погіршення якості життя та збільшення використання ресурсів охорони здоров’я.

Рис. 1. Патогенетичне підґрунтя та лікування хронічного абдомінального болю

У розвитку абдомінального болю провідну роль відіграють зміни моторної функції
шлунково-кишкового тракту та вісцеральної чутливості, тому ХАБ переважно лікують за допомогою спазмолітиків з різними механізмами дії (антихолінергічними/ антимускариновими засобами, інгібіторами кальцієвих каналів, прямими релаксантами гладеньких м’язів) (рис. 1).

Метою даного огляду стала оцінка ефективності та безпеки найчастіше використовуваних спазмолітиків:
альверину, дицикломіну, гіосцину, гіосциаміну, мебеверину, отилонію, пінаверію та тримебутину (рис. 2).

Рис. 2. Механізм дії найчастіше застосовуваних спазмолітиків

Авторами було проведено літературний пошук у базах даних PubMed та Embase з моменту їх заснування до грудня 2020 р. До остаточного аналізу було включено 28 досліджень.

Рис. 2. Механізм дії найчастіше застосовуваних спазмолітиків

Слід зауважити, що порівняння перерахованих вище фармакопрепаратів утруднене методологічними відмінностями у дослідженнях, різними профілями пацієнтів, різними дозами та тривалістю лікування.

Альверину цитрат (АЦ) є спазмолітиком, який широко використовується у лікуванні спазму та болю у товстому кишечнику і в терапії синдрому подразненого кишечника (СПК) у сполученні з симетиконом. Літературні дані свідчать, що АЦ блокує скорочення кишечника, обумовлені ін’єкцією ацетилхоліну чи електричною стимуляцією холінергічних нервових волокон, а також впливає на чутливі закінчення блукаючого нерва у стінці кишечника, які опосередковують відповідь механорецепторів на різнопланові стимули.

Вважається, що спазмолітичний вплив альверину на травний тракт обумовлений впливом на гладком’язові клітини та нервову систему, а також блокадою кальцієвих, натрієвих і калієвих іонних каналів. Клінічні дослідження доводять безпосередній вплив АЦ на чутливу інервацію дистальних відділів травного тракту, що дозволяє цьому препарату усувати низку симптомів СПК.

Одним із вагомих медіаторів гіпералгезії та запалення у травному тракті вважають серотонін, який реалізує свої ефекти переважно через рецептори типів 5-HT1 та 5-HT3. Рецептори типу 5-HT1A у високій концентрації представлені у задньому рогу спинного мозку, і в структурах мозку, які беруть участь в обробці больових сигналів. Такі ж рецептори було виявлено і у нейронах власних нервових сплетінь кишечника. У зв’язку з цим, метою даного експериментального дослідження було вивчення впливу АЦ на вісцеральну ноціцептивну відповідь (алодинію) у моделі вісцерального болю (розтягнення прямої кишки за допомогою роздування введеного балону) на щурах, а також оцінка афінності АЦ до серотонінових рецепторів різного типу (5-HT1A, 5-HT3 та 5-HT4).

У попередніх дослідах було продемонстровано, що поступове розтягнення прямої кишки збільшує частоту скорочень кишечника паралельно об’єму розтягнення. У даному дослідженні введення прекурсора серотоніну (5-HTP) додатково підвищувало цю частоту при найменшому об’ємі балона, а введення АЦ за 5 хв до 5-HTP пригнічувало абдомінальні скорочення, спричинені введенням 5-HTP, а також зменшувало їх частоту при максимальному об’ємі роздування (1,6 мл) (рис. 1).

Попереднє введення АЦ у шлуночок головного мозку також пригнічувало посилені скорочення кишечника, викликані введенням агоніста рецепторів серотоніну типу 5-НТ1А (8-OH-DPAT). Лабораторні дослідження підтвердили, що АЦ здатен потужно інгібувати зв’язування цього агоніста з рецепторами типу 5-HT1A, експресованими на мембранах клітин мозку щурів. АЦ також інгібував зв’язування агоністів рецепторів серотоніну з рецепторами типу 5-HT3 та 5-HT4, але не так інтенсивно. Експеримент підтвердив, що афінність АЦ до підтипу серотонінових рецепторів 5-HT1A у мембрані клітин кори мозку щурів є у 100-1000 разів вищою, ніж до підтипів 5-HT4 та 5-HT3, отже, АЦ можна вважати селективним 5-HT1A-блокатором. Потужність інгібування у всіх випадках залежала від концентрації АЦ.

Таким чином, було з’ясовано, що периферійне введення АЦ пригнічує спричинену 5-HTP алодинію у ділянці прямої кишки. АЦ також блокував алодинічний вплив селективного агоніста рецепторів типу 5-HT1A (8-OH-DPAT) при механічному розтягненні прямої кишки, проте лише при центральному введенні. Це є свідченням того, що дія 8-OH-DPAT на чутливість прямої кишки є центральною, а АЦ не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Висновок. При системному застосуванні альверину цитрат блокує алодинію, опосередковану попередником серотоніну 5-HTP. Оскільки АЦ не проходить через гематоенцефалічний бар’єр, можна припустити, що механізм алодинії реалізується на периферійному рівні через рецептори 5-HT1A (рис. 2).

Рис. 2. Потенційний механізм дії альверину цитрату

Оскільки вивільнення серотоніну тромбоцитами та хромафінними клітинами кишечника є типовою ознакою місцевих запальних процесів, отримані результати свідчать, що за рахунок серотонін-залежного механізму дії альверину цитрат може бути здатен потужно запобігати розвитку вісцерального болю при функціональних та органічних шлунково-кишкових захворюваннях.

Coelho AM, Jacob L, Fioramonti J, Bueno L. Rectal antinociceptive properties of alverine citrate are linked to antagonism at the 5-HT1A receptor subtype. J Pharm Pharmacol. 2001;53(10):1419-26. doi: 10.1211/0022357011777783

Синдром подразненого кишечника (СПК) – це симптоматичне порушення моторної та чутливої функцій нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, яке спричиняє біль та дискомфорт у животі, здуття та відчуття розтягнення живота, зміни стільця. Внаслідок періодичних епізодів яскраво виражених симптомів у багатьох пацієнтів значно погіршується якість життя. 68% пацієнтів з СПК скаржаться на тимчасову непрацездатність або погіршення виконання соціальних функцій щонайменше у 10 днів за 3-місячний період. Крім того, пацієнти з СПК повідомляють про зниження продуктивності праці, часті звернення за медичною допомогою, значні витрати на лікування та високий рівень тривожності.

Патофізіологія СПК ґрунтується на порушеннях моторної функції травного тракту, посиленій вісцеральній чутливості, дисфункції осі «кишечник – мозок», дисбіозі кишечника, мікрозапальних змінах та психологічних розладах.

Найчастіше для лікування СПК призначаються спазмолітики (для усунення болю у животі), диметикон і симетикон (для усунення здуття) та протидіарейні чи, навпаки, проносні засоби. Однак нерідко лікування передбачає велику кількість таблеток, у зв’язку з чим прихильність пацієнта і, відповідно, результат терапії є незадовільними. З метою зменшення сумарного тягаря кількості пігулок доцільно застосовувати комбіновані препарати, які покращують прихильність і забезпечують кращий результат лікування, наприклад, комбінацію альверину цитрату та симетикону (Метеоспазміл).

Альверину цитрат має подвійну фармакологічну дію на кишечник: спазмолітичну та антиноціцептивну, а симетикон протидіє піноутворенню в кишечнику, зменшуючи здуття живота. Нещодавні публікації свідчать про синергічний вплив цих діючих речовин на вісцеральний біль.

У даному багатоцентровому неінтервенційному дослідженні взяли участь 640 пацієнтів з СПК, яким було призначено Метеоспазміл (3 капс./добу протягом 4 тижнів). 33,0% пацієнтів на додачу до Метеоспазмілу приймали щонайменше іще один препарат, найчастіше – пробіотик.

Через 2 тижні лікування Метеоспазмілом середня оцінка болю за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) знизилася з 78,4±9,9 до 52,8±18,7 балів, а через 34 тижні – до 32,1±21,0 балів.

Рис. 1. Динаміка абдомінального болю/дискомфорту та здуття/розтягнення живота протягом 4 тижнів прийому Метеоспазмілу.

Наприкінці четвертого тижня на лікування відповіли 84,3% учасників. Оцінка здуття за ВАШ також знизилась: з 63,2±27,2 до 40,0±24,4 балів через 2 тижні і до 22,6±20,9 балів через 4 тижні (рис. 1).

Наприкінці періоду лікування частота дефекацій достовірно зменшилась з 2,6±1,5 до 1,4±0,7 разів/день. Частка пацієнтів, які повідомляли про діарею як про основний тип стільця, на початку дослідження становила 55,2%; через 2 тижні цей показник знизився до 23,4%, а через 4 тижні – до 8,9%. Зменшилась і частка осіб, які відзначали перевагу закрепів: з 12,0% на початку дослідження до 2,8% через 2 тижні і 1,3% через 4 тижні.

Паралельно відзначалося зменшення таких скарг як натужування, невідкладні позиви до дефекації, відчуття неповного спорожнення кишечника (рис. 2). Покращення перебігу СПК асоціювалося із покращенням якості життя.

Рис. 2. Зменшення основних симптомів СПК при лікуванні Метеоспазмілом

Дослідниками було зафіксовано лише один випадок побічної дії препарату: тремор м’язів кінцівок у поєднанні з дискомфортом у грудях, який минув самостійно після відміни препарату.

Дуже вагомою перевагою Метеоспазмілу можна вважати те, що дана комбінація дозволяє зменшити загальну кількість необхідних таблеток, що покращує прихильність пацієнтів до лікування та забезпечує значне поліпшення якості життя. Про останнє повідомили близько 85% даного дослідження.

Комбінація альверину цитрату та симетикону зменшує потребу у призначенні додаткових ліків і може бути легко «вбудована» у ступінчастий алгоритм оптимального симптоматичного лікування СПК.

Висновок: Метеоспазміл є безпечним та ефективним засобом для полегшення симптомів СПК через 2-4 тижні. Комбінація альверину цитрат/ симетикон здатна зменшувати не лише біль та дискомфорт у животі, а й інші симптоми, які часто супроводжують СПК: здуття, відчуття розтягнення живота, розлади стільця. У зв’язку з цим, Метеоспазміл може застосовуватися як рутинний терапевтичний засіб для лікування пацієнтів з СПК у клінічній практиці. Додатковою перевагою Метеоспазмілу є зменшення кількості таблеток, необхідних для максимального усунення симптомів.

Wang X, Feng Y, Li J, Tian Z, Wei D, Qi L, Fang L, Wu K. (2014) Routine clinical administration of 4-week alverine citrate and simeticone combination relief global IBS symptoms. Open Journal of Gastroenterology, 4, 32-39. doi: 10.4236/ojgas.2014.41006.

Синдром подразненого кишечника (СПК) – це хронічний розлад функціонування осі «кишечник – мозок», який характеризується рецидивуючим абдомінальним болем або дискомфортом і періодичними епізодами діареї або закрепів. СПК є найпоширенішою гастроентерологічною хворобою, яка найчастіше уражає молодих жінок та жінок середнього віку.

Залежно від домінуючого симптому, СПК поділяють на СПК з діареєю (СПК-Д), СПК з закрепом (СПК-З) та змішаний тип (СПК-М). СПК суттєво погіршує якість життя, тому контроль симптомів виступає провідною ціллю лікування цієї хвороби.

Для симптоматичної терапії СПК запропоновані різноманітні препарати, зокрема, часто застосовується комбінація спазмолітика альверину з антипінним засобом симетиконом. Альверин пригнічує гіперчутливість кишечника, а симетикон усуває здуття живота та асоційований із ним біль, водночас підсилюючи антиноціцептивну дію альверину. Продемонстровано, що комбінація альверин/симетикон ефективно зменшує біль та дискомфорт у животі, а також покращує якість життя.

У пацієнтів з СПК спостерігаються також зміни мікробіому кишечника, у зв’язку з чим запропоновано застосовувати для лікування пробіотики. Лікування пробіотиками має різну ефективність у різних дослідженнях, що свідчить про те, що оптимальна комбінація видів та штамів мікроорганізмів є індивідуальною.

У даному рандомізованому сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні взяли участь 55 пацієнтів із змішаним та діарейним підтипами СПК. Учасників рандомізували на три групи: пробіотика (Lactobacillus plantarum CECT 7484, L. plantarum CECT 7485 та Pediococcus acidilactici CECT2 1р./добу), пробіотика у поєднанні з альверином/симетиконом (60/300 мг 3 р./добу) та плацебо. Лікування тривало 6 тижнів.

Покращення якості життя, асоційоване з СПК, спостерігалося у всіх трьох групах лікування, але у групі пробіотика + альверину/симетикону воно було найбільш вираженим. Частка відповіді на лікування також була найвищою у групі комбінованої терапії: 68,4% проти 50,0% у групі пробіотика і 16,7% у групі плацебо (рис. 1).

Рис. 1. Частка відповіді на терапію у різних групах лікування

Найпотужніше зниження інтенсивності болю відзначалося у групі комбінованої терапії (на 2,1 ± 0,5 бали), меншим воно було у групі пробіотика (на 1,7 ± 0,6 бали) і ще меншим – у групі плацебо (на 1,0 ± 0,4 бали). Консистенція калу за Брістольською шкалою покращилася лише у двох групах лікування, але не у групі плацебо; покращення було найбільш вираженим у групі комбінованого лікування.

Побічних ефектів, пов’язаних з лікуванням, не спостерігалося у жодній із груп лікування.

Висновок: додавання до пробіотика комбінації альверину/симетикону збільшувало частку відповіді на

Рис. 2. Переваги альверину/симетикону при додаванні до пробіотика у лікуванні СПК-Д

лікування, сприяло покращенню якості життя пацієнтів з СПК, зменшувало біль та діарею (рис. 2).

Рис. 2. Переваги альверину/симетикону при додаванні до пробіотика у лікуванні СПК-Д

Barraza-Ortiz DA, Pérez-López N, Medina-López VM, Minero-Alfaro JI, Zamarripa-Dorsey F, Fernández-Martínez NDC, Llorente-Ramón A, Ramos-Aguilar GA. Combination of a Probiotic and an Antispasmodic Increases Quality of Life and Reduces Symptoms in Patients with Irritable Bowel Syndrome: A Pilot Study. Dig Dis. 2021;39(3):294-300. doi: 10.1159/000510950.

Синдром подразненого кишечника (СПК) являє собою поширене захворювання, яке характеризується болем та/або дискомфортом у животі та асоціюється з закрепом та/або діареєю і – часто – здуттям живота, які не пояснюються анатомічними вадами або біохімічними порушеннями. Поширеність СПК у Європі та Північній Америці становить 8-15%.

Для симптоматичного лікування функціональних хвороб кишечника у Європі з 1990 р. застосовується комбінація альверину цитрату та симетикону (60/300 мг, Метеоспазміл). Альверину цитрат чинить вплив на моторну функцію кишківника та його чутливість за рахунок пригнічення кальцій-залежної та незалежної збудливості нейронів, а також інактивації кальцієвих каналів L-типу гладком’язових клітин. У експериментах продемонстровано також антиноціцептивну дію альверину. Своєю чергою, симетикон протидіє піноутворенню та зменшує проникність стінки товстого кишечника, запобігаючи проникненню речовин, які запускають процеси імунної відповіді.

У даному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному у 17
клініках Угорщини та Польщі, взяли участь 412 дорос лих пацієнтів з СПК (середній вік – 46,2±13,9 р.),

Рис. 1. Зменшення болю у животі протягом періоду лікування

рандомізованих у групи Метеоспазмілу та плацебо (3 р./добу протягом 4 тижнів).

Через 4 тижні Метеоспазміл продемонстрував достовірно кращу ефективність у зменшенні болю/дискомфорту у животі за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ), ніж плацебо: середня оцінка у групі Метеоспазмілу склала 40,0 мм, а у групі плацебо – 50,0 мм (рис. 1).

Рис. 1. Зменшення болю у животі протягом періоду лікування

Крім того, наприкінці періоду лікування на терапію відповіло достовірно більше пацієнтів групи Метеоспазмілу (46,8% порівняно з 34,3% у групі плацебо) (рис. 2).

Рис. 2. Частка осіб, які відповіли на лікування, через 4 тижні

Порівняно з плацебо, вже через тиждень лікування біль/дискомфорт у животі більш виражено зменшились у групі Метеоспазмілу, хоча різниця була неістотною. Через 2 тижні ця відмінність досягла рівня істотності, крім того, на лікування Метеоспазмілом відповіло достовірно більше учасників: 27,9% проти 17,2% у групі плацебо.

Позитивну загальну оцінку лікуванню частіше давали учасники групи Метеоспазмілу, негативну – групи плацебо.

Поширеність побічних ефектів у групах дослідження достовірно не відрізнялась (17,9% для Метеоспазмілу та 24,4% для плацебо). Побічні ефекти, асоційовані з лікуванням, спостерігалися лише у 3,4% осіб групи Метеоспазмілу та у 5,9% осіб групи плацебо.

Таким чином, у даному дослідженні полегшення болю/дискомфорту у животі було більш значущим на тлі Метеоспазмілу порівняно із плацебо. Краща ефективність асоціювалася із більшою кількістю пацієнтів, які відповіли на лікування.

На початку дослідження діарея або закреп мали місце у 84% пацієнтів. Аналіз підтипу СПК, проведений авторами дослідження на основі щоденників пацієнтів, виявив, що у 23% учасників спостерігався тип СПК із закрепом, а у 22% – з діареєю. Однак оскільки встановлення підтипу СПК за щоденниками є складним, провідною скаргою включених у дослідження пацієнтів був сильний біль або дискомфорт, а літературні дані свідчать, що ця скарга є більш вираженою за наявності змішаного типу СПК, можна припустити, що в учасників дослідження мав місце саме цей тип.

Після 4 тижнів лікування кількість пацієнтів, які повідомляли про закреп як про домінуючий тип стільця протягом останніх 7 днів, у групі Метеоспазмілу знизилася з 45 (21,9%) до 29 осіб (14,1%), а у групі плацебо – з 51 (25%) до 23 осіб (11,3%). Кількість пацієнтів, які повідомляли про діарею, на тлі прийому Метеоспазмілу зменшилася з 45 (21,9%) до 18 осіб (8,8%), а на тлі прийому плацебо – з 47 (23%) до 32 осіб (15,7%).

Оскільки нормалізація консистенції калу не залежала від лікування, її причиною, скоріше за все, є природний перебіг СПК, хоча не можна виключити, що деякі пацієнти могли перейти з групи закрепу у групу діареї і навпаки.

Висновок: пероральний прийом Метеоспазмілу 3 р./добу протягом 4 тижнів достовірно зменшує біль та дискомфорт у животі у пацієнтів з СПК незалежно від типу хвороби. Метеоспазміл є вагомою можливістю лікування СПК для пацієнтів на первинній і вторинній ланках медичної допомоги.

Wittmann T, Paradowski L, Ducrotté P, Bueno L, Andro Delestrain MC. Clinical trial: the efficacy of alverine citrate/simeticone combination on abdominal pain/discomfort in irritable bowel syndrome–a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(6):615-24.

За Римськими критеріями-ІІІ, синдром подразненого кишечника (СПК) – це хронічне шлунково-кишкове захворювання, яке характеризується рецидивуючим болем або дискомфортом у животі із вираженими змінами стільця без доказів анатомічних вад, метаболічних порушень, запальних змін чи новоутворень.
СПК – одна з найчастіших причин відвідувань сімейного лікаря чи гастроентеролога. Ця хвороба значно погіршує якість життя, знижує працездатність та підвищує витрати на медичну допомогу.
Для усунення абдомінального болю при СПК пропонують застосовувати препарати різних класів: спазмолітики, трициклічні антидепресанти (амітриптилін, дезіпрамін) та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, пароксетин) у поєднанні з проносними або протидіарейними засобами, однак нерідко ефективність лікування є недостатньою.

Доклінічні дослідження продемонстрували, що альверину цитрат має сприятливий вплив і на моторну функцію кишечника, і на його чутливість. Виступаючи селективним антагоністом серотонінових рецепторів типу 5-НТ1А, альверину цитрат пригнічує гіперчутливість прямої кишки, викликану серотоніном – основним медіатором гіпералгезії при СПК. Своєю чергою, симетикон – це засіб, здатний зменшувати абдомінальні симптоми, пов’язані з надмірним утворенням газу, а також підсилювати антиноціцептивну дію альверину. Дослідження свідчать, що комбінація альверину цитрат/симетикон є достовірно ефективнішою за плацебо у зменшенні болю та дискомфорту у животі у пацієнтів з СПК.

Встановлено, що СПК має циклічний перебіг, що обумовлює доцільність застосування фармакопрепаратів на вимогу у симптоматичні періоди. Подібна тактика дозволяє також знизити витрати на лікування. У даному 6-місячному рандомізованому клінічному дослідженні взяли участь 436 дорослих пацієнтів з СПК, яких було рандомізовано у групи лікування альверином/симетиконом у дозі 60/300 мг на вимогу (1 капс 3 р./добу протягом періоду абдомінального болю) та інших видів лікування на розсуд лікаря у режимі постійної терапії.

Пацієнти групи альверину/симетикону вживали препарат у 75,0% днів першого місяця дослідження, у 54% днів другого та третього місяця та у 45% днів четвертого – шостого місяців. В середньому, під час періоду лікування учасники приймали 2,8 капсули препарату на добу. На думку авторів, активна участь пацієнтів у контролі власних симптомів, тобто, прийом препарату на вимогу, має сприятливий вплив на перебіг хвороби.

У групі інших видів лікування 58,4% учасників приймали один препарат, 30,8% – комбінацію двох препаратів, а 8,9% – комбінацію трьох препаратів. 93,8% пацієнтів цієї групи приймали щонайменше один спазмолітик.

Аналгетичних препаратів потребували 4,8% пацієнтів групи звичайного лікування і лише 1,4% пацієнтів групи альверину/симетикону. Учасники групи звичайного лікування також частіше потребували психотропних

Рис.1. Покращення якості життяу групах лікування

препаратів (27,9% випадків проти 18,9% у групі альверину/симетикону). Оцінка якості життя, пов’язаної з СПК, виявила, що покращення у групі альверину/симетикону було достовірно більш вираженим: на 13,8±1,1 бали порівняно з 8,4±1,2 балами у іншій групі.

У пацієнтів, які отримували альверин/симетикон, спостерігалося достовірно більш виражене покращення за шістьма субшкалами шкали оцінки якості життя: за емоційним станом, психічним здоров’ям, якістю сну, загальним рівнем енергії, харчуванням та соціальним життям (рис. 1).

Рис.1. Покращення якості життяу групах лікування

Тяжкість симптомів СПК зменшилася у обох групах лікування (рис. 2), однак зниження інтенсивності скарг було більш вираженим у групі альверину/симетикону (на 170,0 балів за шкалою тяжкості симптомів СПК

Рис. 2. Динаміка за шкалою цінки тяжкості симптомів СПК

порівняно з 110,7 балами у іншій групі). Зниження тяжкості симптомів корелювало із покращенням якості життя.

Рис. 2. Динаміка за шкалою цінки тяжкості симптомів СПК

У групі альверину/симетикону частіше фіксувалась позитивна відповідь на лікування та досягнення ремісії через 6 міс.,ніж у групі інших видів лікування: 58,6% проти 35,9% та 37,7% проти 16,0% відповідно.

Абдомінальний біль послабився у 76,1% пацієнтів групи альверину/симетикону та у 59,2% пацієнтів контрольної групи; здуття живота зменшилось у 76,6% та 57,0% відповідно.

Через 6 міс лікування у групі альверину/симетикону достовірно рідше фіксувалась депресія (оцінка за шкалою Гамільтона >10 спостерігалася у 5,5% учасників проти 12,8% учасників іншої групи). Імовірно, це обумовлено кращим контролем над болем у животі та дискомфортом внаслідок надмірного газоутворення.

Щонайменше один побічний ефект спостерігався у 40,5% учасників групи альверину/симетикону та у 41,0% учасників групи інших видів лікування. Тяжких побічних ефектів зафіксовано не було. Додатково слід зауважити, що пацієнти, які приймали альверин/симетикон, витрачали на лікування удвічі менше.

Висновок: стратегія довготривалого лікування СПК альверином/симетиконом у режимі «на вимогу» є ефективним методом для застосування у рутинній клінічній практиці, оскільки зменшує вираженість симптомів і покращує якість життя пацієнтів.

Ducrotte P., Grimaud J. C., Dapoigny M., Personnic S., O’Mahony V., Andro-Delestrain M.C. On-demand treatment with alverine citrate/simeticone compared with standard treatments for irritable bowel syndrome: results of a randomised pragmatic study. Int J Clin Pract, 2014; 68(2):245–254. doi: 10.1111/ijcp.12333

І.Г. Палій, С.В. Заїка
Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова

Стаття присвячена проблемі абдомінального болю у практиці сімейного лікаря. Розглянуті основні причини та механізми виникнення, клінічні прояви, алгоритм діагностики і тактика лікування. Детально висвітлені механізми виникнення спазму гладкої мускулатури травного тракту (ТТ) та роль різних факторів, зокрема, серотоніну у цьому. Розглянуті переваги і недоліки різних міотропних спазмолітиків. Представлені переваги селективного блокатора 5-НТ1а рецепторів серотоніну – альверину цитрату у лікуванні спазму гладкої мускулатури кишечнику. Проведено аналіз результатів використання комбінації альверину цитрат/симетикон як при гіпертонічній і гіперкінетичній дискінезії верхніх відділів ТТ (включно із біліарними протоками та сфінктером Одді), так і при гіпертонічній і гіперкінетичній дискінезії нижніх відділів ТТ.

Ключові слова: біль у животі, діагностика болю в животі, міотропні спазмолітики, селективний блокатор 5-НТ1а рецепторів серотоніну, альверину цитрат, симетикон, Метеоспазміл.

Біль у животі є достатньо поширеним симптомом, який змушує пацієнтів звертатись як до сімейного лікаря, так і в лікарні швидкої медичної допомоги. Це засвідчили проведені у Сполучених Штатах Америки статистичні опитування населення на предмет ступеня важкості та поширеності симптомів, що характеризують захворювання органів травлення [24, 37]. Крім того, біль у животі, будучи провідним симптомом серед порушень органів травлення у США, з 2009 року вийшов на друге місце серед найбільш поширених симптомів під час амбулаторних візитів.

У соціологічних дослідженнях, які були проведені у Великобританії, встановлено, що 25% населення відзначає періодичний біль у животі. Наявність болю в животі у 20% пацієнтів з цим симптомом є причиною направлення їх на виконання як верхньої ендоскопії, так і колоноскопії [27].

Біль у животі є типовим симптомом як для органічних уражень органів травлення, так і для функціональних захворювань травного тракту (ТТ). Поширеність функціональних захворювань серед населення становить 15–25%. При цьому біль у животі є найбільш частим і найбільш важким симптомом для лікування функціональних захворювань органів травлення, який щороку потребує значних фінансових витрат близько $16,6 млрд у США і 28,4 млрд євро в Європі [21, 31].

Таким чином, біль у животі є провідним симптомом, який свідчить про наявність органічної патології або функціональних розладів органів травлення, і незалежно від причини є актуальною проблемою як для лікарів загальної практики–сімейної медицини, так і гастроентерологів та хірургів.

Для розуміння причин виникнення болю в животі необхідно розглянути фізіологічні особливості іннервації ТТ та чинників, які до цього призводять.

Слід зазначити, що у формуванні болю в животі беруть участь два типи рецепторів: вісцеральні больові рецептори та закінчення чутливих нервових волокон, подразнення яких викликає формування ноцицептивного або невропатичного болю відповідно.

Вісцеральні больові рецептори поділяють на три типи [11]:

• високопорогові механорецептори – реагують тільки на значний стимул, яким, наприклад, є м’язовий спазм;

• ноцирецептори «інтенсивності» – реагують на незначні подразники, вони є тими пусковими чинниками, що можуть стати тригерами виникнення м’язового спазму;

• «німі» ноцирецептори – активуються тільки при пошкодженні тих тканин, де вони розміщені.

Слизова оболонка шлунка та кишечнику не містить больових рецепторів і тому не реагує на подразники. У зв’язку з цим, при виконанні біопсії ТТ пацієнти не відчувають болю.

Больові рецептори, що іннервують порожнисті органи, розташовані у м’язовій стінці. Враховуючи наведене вище слід зазначити, що стимулом для подразнення больових рецепторів порожнистих органів буде їхнє розтягнення (наприклад, при метеоризмі) або інтенсивне спастичне скорочення м’язового шару (жовчна колька, кишкова колька), або безпосередній вплив подразника (наприклад, хлористоводнева кислота) на нервові закінчення, розташовані на дні виразкового дефекту [4, 5].

Больові рецептори, подібні до больових рецепторів порожнистих органів, розміщені в капсулах паренхіматозних органів (печінка, селезінка, нирки). Для виникнення їхнього подразнення має відбутися швидке розтягнення капсули (наприклад, збільшення печінки при гострому вірусному гепатиті, або тромбоз селезінкової вени). Тоді як при повільному розтягненні відбувається адаптація рецепторів і відповідного больового відчуття не виникає.

Крім зазначеного вище, больову чутливість мають брижа та парієнтальна очеревина, тоді як вісцеральна очеревина та великий сальник такої іннервації позбавлені.

Окремо слід зазначити, що зниженню порогу чутливості больових рецепторів можуть сприяти різноманітні біологічно активні речовини та медіатори, які виділяються при запаленні (серотонін, гістамін, лейкотрієни та простагландини) [4, 6].

Існує низка етіологічних чинників, які можуть викликати біль у животі. Зокрема, ішемія органів черевної порожнини також буде призводити до виникнення болю в животі за рахунок підвищення концентрації тканинних метаболітів у ділянці чутливих закінчень, де він виник.

Больові рецептори має також і адвентиція великих судин, які реагують на розтягнення самої судини, що і проявляється болем, наприклад, у разі виникнення аневризми черевного відділу аорти.

Необхідно пам’ятати, що біль у животі може виникати при безпосередньому проростанні пухлинами черевної порожнини чутливих закінчень нервових волокон, подразнення яких буде спричинювати формування відповідного невропатичного болю [5, 11].

Залежно від провідного патофізіологічного механізму виникнення та особливостей дії пошкоджувального фактору виділяють 4 основних типи болю в животі:

• психогенний [4, 10, 38].

• відображений;

• парієтальний (соматичний);

• вісцеральний;

Вісцеральний біль виникає за наявності патологічних стимулів, пов’язаних із патологією органів черевної порожнини і проводиться симпатичною нервовою системою. Пусковими чинниками для виникнення цього типу болю є: швидке підвищення тиску в порожнистому органі та розтягнення його стінки (найбільш часта причина) або спазм ділянки органу, розтягнення капсули паренхіматозного органу, розтягнення брижі та судинні порушення.

Клінічні прояви: у випадках переважання гіпертонічної і гіперкінетичної дискінезії порожнистого органу (неускладнена пептична виразка, жовчна колька, синдром подразненої товстої кишки, неспецифічний виразковий коліт та хвороба Крона, функціональні порушення сфінктеру Одді) характер болю може бути гострим, тупим, переймоподібним або пекучим. За локалізацією розлитий, не визначений, частіше по серединній лінії. Триває такий біль від кількох хвилин до місяців. Може мати певну ритмічність, пов’язану із споживанням їди, добою, актом дефекації. При пальпації відзначається болючість у місці локалізації болю. Симптоми подразнення очеревини відсутні.

При гіпомоторній дискінезії порожнистого органу (гастродуоденостаз, гіпомоторна дискінезія кишечнику, функціональні порушення жовчного міхура за гіпомоторним типом) спостерігається тиснучий, тупий, монотонний біль. За локалізацією розлитий, не визначений, частіше по серединній лінії. Тривалість болю – від тижнів до місяців. Ритмічність відсутня. Під час пальпації відзначається болючість у місці локалізації. Симптоми подразнення очеревини негативні.

При розтягненні капсули або брижі порожнистого органу (гострий панкреатит, ураження лімфатичних вузлів, гострий гепатит, пухлини органів черевної порожнини) спостерігається гострий, колючий, ріжучий кинджальний біль. Локалізація частіше розлита, однак може відповідати проекції ураженого органу. За тривалістю – від тижнів до місяців. Може мати певну ритмічність, посилюється під час фізичного навантаження, зміні положення тіла, у нічні години. Під час пальпації відзначається болючість в ураженому органі. Відсутні симптоми подразнення очеревини.

Парієтальний (соматичний) біль виникає при подразненні парієнтального листка очеревини. Виникнення цього типу болю пов’язане із пошкодженням черевної стінки і/або очеревини (перфорація шлунка або кишечнику, деструктивний холецистит, перитоніт, пухлини з ураженням парієнтального листку очеревини).

Клінічні прояви: характер болю гострий, кинджальний, інтенсивний. Локалізація від точкової в місці ураження органу до поширеної (залежить від площі ураження очеревини). Біль постійний без будь-якої ритмічності. Спостерігаються симптоми подразнення очеревини.

Відображений біль спостерігається у різних ділянках, віддалених від патологічного вогнища (проходження каменю по сечоводу або защемлення тонкої або товстої кишки), а також при захворюваннях, які не пов’язані з черевною порожниною (нижньодольова пневмонія або абдомінальна форма інфаркту міокарду). За такого типу болю больові відчуття передаються на центральні шляхи аферентних нейронів, таким чином виникає картина болю у тих чи інших ділянках живота.

Психогенний біль виникає за відсутності вісцеральних або соматичних причин, або останні відіграють роль пускового чинника. Особлива роль у виникненні цього стану належить депресії, яка має прихований перебіг.

Клінічні прояви: характерними ознаками такої форми болю є тривалість, монотонність, дифузний характер, а також поєднання з болем інших локалізацій: біль у спині, головний біль або біль в усьому тілі. Спостерігається висока ефективність антидепресантів (особливо інгібіторів зворотного захоплення серотоніну). Слід зазначити, що психогенний біль припиняється під час сну хворого і знову виникає після пробудження [2].

Проводячи діагностичний пошук причин виникнення болю в животі, лікарі загальної практики–сімейної медицини, лікарі швидкої медичної допомоги та гастроентерологи повинні пам’ятати патофізіологічні механізми його виникнення та відповідні клінічні прояви.

Крім того, обстежуючи пацієнта з болем у животі, необхідно враховувати прогностичне значення різних типів болю задля небезпеки життя хворого у найближчій перспективі, виключаючи у першу чергу у кожного конкретного пацієнта ті чинники, що можуть бути причиною виникнення парієтального (соматичного) та віддзеркаленого болю.

При парієтальному (соматичному) болю у більшості випадків характерна наявність симптомів подразнення очеревини, а при перфорації порожнистого органу спостерігається зникнення тупого перкуторного звуку над проекцією печінки (свідчить про наявність вільного газу в черевній порожнині). Крім зазначених вище симптомів при парієтальному механізмі виникнення болю в животі, як правило, спостерігаються зміни загального стану пацієнта у вигляді профузного холодного потовиділення, тахікардії і гіпотонії.

Для діагностики відображеного болю в животі усім хворим з відповідними симптомами, незалежно від їхнього загального стану, необхідно провести: рентгенографію органів грудної клітини (виключаємо нижньодольову пневмонію та аневризму грудного відділу аорти), електрокардіографію (виключаємо абдомінальну форму інфаркту міокарду) та загальний аналіз сечі (виключаємо патологію нирок).

N.B.! У випадку виявлення причин, що спричинили виникнення у хворого парієтального (соматичного) або відображеного болю, пацієнта необхідно спрямувати на лікування у відділення відповідного профілю [11].

При обстеженні пацієнтів із вісцеральним механізмом болю в животі, аналізуючи їхні симптоми та плануючи обстеження, необхідно враховувати наявність або відсутність симптомів небезпеки («червоних прапорців»).

До симптомів небезпеки «червоних прапорців» належать: дисфагія та одинофагія, немотивоване схуднення, нудота та блювання, вживання нестероїдних протизапальних препаратів, кров у випорожненнямх, симптоми підгострої кишкової непрохідності, вік хворих після 40 років, анемія, збільшення ШОЕ та лейкоцитоз [6, 7].

Лікувальна тактика при вісцеральному механізмі болю в животі буде будуватися залежно від того, які ураження (органічні чи функціональні) діагностовані у пацієнта, які види порушення моторки ТТ переважають при цьому.

Так, наприклад, при гіпомоторній дискінезії порожнистих органів ТТ потрібно використовувати прокінетики різних груп.

Однак більш частим функціональним порушенням, у тому числі і в хворих із органічною патологією органів травлення, є гіпертонічна і гіперкінетична дискінезія порожнистих органів ТТ. Спастична дискінезія гладкої мускулатури спричинює збільшення внутрішньопросвітного тиску і, як наслідок, порушення нормальної перистальтики, що створює передумови для виникнення болю і диспепсичних розладів (закреп, метеоризм, печія, відрижка, нудота, іноді блювання). При цьому інтенсивність болю і важкість диспепсичних порушень пропорційна швидкості наростання і висоті тиску в порожнистому органі [11].

Серед хворих, що звертаються як до лікарів загальної практики–сімейної медицини, так і до гастроентерологів, близько 50% мають симптоми, які зумовлені гіпермоторною, і в першу чергу спастичною дискінезією гладкої мускулатури ТТ. Класичним прикладом такої ситуації може бути синдром подразненої товстої кишки, а для біліарної системи – функціональні розлади жовчного міхура та сфінктеру Одді [21, 22].

Окремо слід відзначити роль газоутворення у патогенезі виникнення больового синдрому. Відомо, що внаслідок життєдіяльності мікроорганізмів у просвіті тонкої та товстої кишки постійно утворюється певна кількість газів. Із фізіологічної точки зору, утворені гази є природними стимуляторами скорочення гладких м’язів кишечнику і формування перистальтичної хвилі, результатом якої є акт дефекації та відходження надлишку газів.

Однак у патологічних умовах м’язового спазму кишка втрачає нормальну перистальтичну активність, що призводить до зменшення відходження газів, тоді як їхнє утворення продовжується, збільшуючи таким чином внутрішньопросвітний тиск. Виникає певне «хибне коло» і, як результат, – збільшення болю, збільшення метеоризму і виражене здуття живота [5, 6].

Враховуючи наведені вище дані, для симптоматичного і патогенетичного лікування вісцерального болю з переважанням гіпертонічної і гіперкінетичної дискінезії порожнистого органу доцільно використовувати препарати, які блокують скорочення гладких м’язів порожнистих органів ТТ, знімають спазм та зменшують біль у животі [1].

Перед визначенням оптимального препарату для лікування спазму гладкої мускулатури порожнистих органів ТТ доцільно розглянути механізм скорочення м’язового волокна. Відомо, що скоротлива функція м’язового волокна знаходиться у прямій залежності від концентрації цитозольного Са2+. Крім того, головною умовою, необхідною для скорочення м’язового волокна, є висока активність фосфодіестерази, яка бере участь у розщепленні цАМФ і забезпечує енергією процеси з’єднання актину та міозину. Транспорт іонів кальцію забезпечується через спеціальні кальцієві канали. У цілому, у регуляції скорочення м’язового волокна беруть участь ацетилхолін, норадреналін, серотонін, холецистокінін, мотілін, m-, d- і k-опіатні рецептори міоцитів.

Серед усіх гуморальних регуляторів кишкової перистальтики виділяють серотонін або 5-гідрокситриптофан (5-НТ). Він добре вивчений сучасною наукою щодо впливу на кишкову моторику і секрецію через центральні та периферійні нейромедіаторні шляхи [19]. Серотонін належить до моноамінових нейромедіаторів, він є головним посередником у фізіології психічного стану та настрою, а також одним із регуляторів функції судин та моторики органів травлення. Найбільший вміст 5-НТ спостерігається у тромбоцитах, ТТ та центральній нервовій системі. Він синтезується у ТТ і зберігається в ентерохромафінних клітинах (90%), у нейронах кишечнику (10%) [14].

Серотонін реалізує власну активність шляхом активації серотонінових (5-НТ) рецепторів. Виділяють 7 основних видів 5-НТ рецепторів, серед яких 5 знаходяться у ТТ (5- НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ7). Кожний клас має ще декілька підкласів (5-HTR1A, 5-HTR1B, 5-HTR1D, 5-HTR1E, 5- HTR1F, 5-HTR2A, 5-HTR2B та 5-HTR2C) [20, 28]. Серед них близько 80% від загальної кількості 5-НТ рецепторів перебувають в ентерохромафінних клітинах. Слід зазначити, що синтез і депонування серотоніну відбувається також в ентерохромафінних клітинах (90%) і ще 10% – у нейронах кишечнику [15, 35].

Сигналом для вивільнення серотоніну із депо є відповідь на хімічне та механічне подразнення слизової оболонки кишечнику (споживання їжі або зміна тиску в кишці). Із ентерохромафінних клітин серотонін виділяється у кров, а потім потрапляє у просвіт кишки і всмоктується її стінками [29]. Він стимулює кругові та повздовжні м’язи шлунка, дванадцятипалої, порожнистої та здухвинної кишок. Зокрема, у тонкій кишці серотонін стимулює скорочення циркулярних м’язів протягом першої манометричної фази, що в подальшому активує швидкі моторні комплекси і запускає перистальтику всього кишечнику [30, 32].

У товстій кишці серотонін стимулює рухливість протягом усієї довжини кишки, викликаючи фазові скорочення [17].

Крім того, під час звільнення серотоніну з ентерохромафінних клітин додатково відбувається активація вагусних рефлексів: перистальтичних, секреторних, судиннорозширювальних [13].

Таким чином, досягти міорелаксації гладких м’язів органів травлення можна шляхом блокування рецепторів і каналів, які відповідають за транспорт іонів Na+ та Ca2+, або ж за рахунок блокування активності 5-НТ рецепторів серотоніну і фосфодіестерази. Класифікація препаратів, які впливають на тонус гладких м’язів наведена у таблиці [11].

Слід зазначити, що у разі блокування одного рецептора або одного каналу залишається можливість активації скорочення гладкого м’язу шляхом активації інших рецепторів або каналів. Тоді як використання препаратів із декількома механізмами дії буде посилювати терапевтичний знеболювальний ефект, пов’язаний із спазмом гладкої мускулатури ТТ.

Враховуючи значення серотоніну у регуляції моторики органів травлення при лікуванні спазму гладкої мускулатури шлунка та кишечнику доцільно використовувати блокатори 5-НТ рецепторів серотоніну.

Проте відома низка проблем із використанням цієї групи препаратів.

По-перше, існує велике різноманіття типів і підтипів 5- НТ рецепторів, блокування яких може викликати крім терапевтичного ефекту ще й деякі небажані явища.

По-друге, 5-НТ рецептори розташовані не тільки у ТТ, але й в головному та спинному мозку, серці і судинах. Неселективне блокування 5-НТ рецепторів, розташованих в цих органах, може призвести до небезпечних побічних дій і, навіть, до летальних наслідків.

Для більш глибокого розуміння особливостей дії блокаторів рецепторів серотоніну, необхідно знати як серотонін діє на рецептори і які фізіологічні ефекти при цьому виникають. Ступінь участі у функціональній перистальтичній активності ТТ різних 5-НТ рецепторів не однакова. Так 5- НТ1 забезпечує 45% перистальтичної активності, 5-НТ3 – 65% і 5-НТ4 – 85% і 5НТ7 – 40%. Слід зазначити, що блокування 5-НТ3 і особливо 5-НТ4 підтипів серотонінових рецепторів буде призводити до глибокого пригнічення моторики ТТ, знімати тонічний спазм гладких м’язів кишечнику, зменшувати гіперальгезію і при цьому не впливати на перистальтичну активність як шлунка, так і кишечника [8].

Окрім органів травлення, 5-НТ рецептори розташовані у серці. Так, у міокарді виявлено 5-НТ4 тип рецепторів серотоніну. Його стимуляція може спровокувати фатальні аритмії. У вінцевих судинах серця верифіковані 5-НТ1В та 5- НТ2а. Надмірна їхня стимуляція може призвести до провокації стенокардії Принцметала [34].

Практично усі структури головного та спинного мозку мають 5НТ1а, 5-НТ2а та 5-НТ2В, які розташовані у гіпокампі та мигдаликах головного мозку. Активація 5НТ1а рецепторів забезпечує людині регуляцію настрою, контроль терморегуляції, апетиту, статеву поведінку та центральну регуляцію серцево-судинної системи [16]. Таким чином, блокуючи цей підтип рецепторів у головному мозку, ми можемо спровокувати виникнення депресивних розладів.

Тому селективні блокатори 5-НТ1а рецепторів серотоніну, які використовують у гастроентерології, не повинні проникати через гематоенцефалічний бар’єр.

Використання саме таких препаратів є найбільш доцільним при лікуванні м’язового спазму гладкої мускулатури органів травлення.

Серед препаратів із групи блокаторів 5-НТ рецепторів для лікування спастичних розладів ТТ слід виділити альверину цитрат – селективний блокатор 5-НТ1а рецепторів серотоніну.

Альверину цитрат, крім блокади 5-НТ1а рецепторів, блокує вхід кальцію у міоцит гладкої мускулатури порожнистих органів ТТ. Тобто альверину цитрат має подвійний механізм дії, і, відповідно, посилений спазмолітичнй ефект [12, 25].

На відміну від блокаторів Ca2+-каналів (пінаверіуму броміду, отилонія броміду) альверину цитрат добре всмоктується і ефективно проявляє спазмолітину дію як при гіпертонічній і гіперкінетичній дискінезії верхніх відділів ТТ (включно з біліарними протоками та сфінктером Одді), так і при гіпертонічній і гіперкінетичній дискінезії нижніх відділів ТТ.

Слід підкреслити, що альверину цитрат не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Ще одним напрямком впливу на спазм гладкої мускулатури порожнистих органів ТТ є використання лікарських препаратів, які впливають на газоутворення та газовиділення. Оскільки ефективне виведення газів із просвіту кишечнику спричинює зменшення внутрішньопросвітного тиску в ньому, то таким чином зменшується спазм кишки, а в подальшому і біль у животі.

До препаратів, які впливають на газовиділення, належить симеткон. Симетикон є поверхнево-активною сполукою, що проявляє властивості піногасника: знижує поверхневий натяг бульбашок газу у ТТ, спричинюючи їхній розрив. Гази, що вивільняються при розриві бульбашок, поглинаються стінками кишечнику або виводяться завдяки перистальтиці, зменшуючи таким чином вміст газів в кишечнику.

Крім того доведено, що симетикон зменшує проникність кишкової стінки, таким чином запобігаючи можливому розвитку запалення у кишковій стінці. Цей механізм дії забезпечує додаткову анальгетичну дію симетикону [18].

Поєднання в одному препараті міотропоного спазмолітика альверину цитрату та симеткону – речовини із поверхнево-активними властивостями, суттєво покращує ефективність лікування як при гіпертонічній і гіперкінетичній дискінезії верхніх відділів ТТ(включно із біліарними протоками та сфінктером Одді), так і при гіпертонічній і гіперкінетичній дискінезії нижніх відділів ТТ, не викликаючи при цьому побічних ефектів як з боку ТТ, так і з боку інших органів та систем організму. Профіль ефективності такої комбінації у цілому співставний із профілем безпеки плацебо [9].

З метою оцінювання ефективності та безпечності такого поєднання проведено низку клінічних мультицентрових досліджень.

Зокрема, у подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідженні, проведене Т. Wittmann та співавторами [39], увійшли 412 пацієнтів із синдромом подразненої товстої кишки, які відповідали критеріям Римського кон- сенсусу III (інтенсивність болю у животі/дискомфорті становила 60 мм за візуальною аналоговою шкалою 0–100 мм). Пацієнтам довільно призначали для вживання або альверину цитрат 60 мг з симетиконом 300 мг три рази на добу або плацебо курсом 4 тиж.

Повний аналіз включав 409 пацієнтів (71,4% жінок, середній вік – 46,2±13,9 року). На 4-у тижні група альверину цитрат/симетикон мала більш низький показник болю та дискомфорту у животі (медіана: 40 мм проти 50 мм; р=0,047) і більш високий рівень відповіді (46,8% проти 34,3%, ОР=1,3; р=0,01) у порівнянні з групою плацебо. Пацієнти, які отримували альверину цитрат/симетикон, показали достовірне загальне покращення симптомів порівняно з тими, хто отримував плацебо (р=0,0001). Комбінація альверину цитрат/симетикон була значно ефективнішою, ніж плацебо, при зменшенні болю або дискомфорту у животі у пацієнтів з синдромом подразненої товстої кишки.

Попередні побічні ефекти були співставні в обох групах.

Крім плацебо-порівняльних досліджень ефективності комбінації альверину цитрат/симетикон проводили також порівняльні аналізи з іншими спазмолітичними препаратами.

Так, М.А. Martinez-Vazkuez з співавторами провели мета-аналіз рандомізованих контрольованих клінічних випробувань різних спазмолітиків для лікування пацієнтів із синдромом подразненої товстої кишки. Досліджуваними агентами були пінаверію бромід, мебеверин, отілоній, тримебутин, альверину цитрат, гіосцин, альверину цитрат/симетикон, пінаверію бромід/симетикон, феноверин та дицикломін. Усього у мета-аналіз увійшли 2585 пацієнтів.

Отілоній та комбінація альверин/симетикон призводили до значного загального покращення, у той самий час як комбінація пінаверій/симетикон демонструвала тільки зменшення здуття живота. Усі спазмолітики були більш ефективними, ніж плацебо, при лікуванні хворих із синдромом подразненої товстої кишки без будь-яких суттєвих побічних ефектів.

Додавання симетикону до альверину цитрату покращує ефективність спазмолітичної терапії, що продемонстровано на прикладі комбінації альверину цитрат/симетикон [36].

Слід зазначити, що для функціональних захворювань кишечнику характерний циклічний перебіг. Зокрема у дослідженнях, проведених P. Hungin та співавторами, встановлено, що симптоми подразненого кишечнику турбують хворих у середньому близько 8 днів на місяць [33]. Подібні дані були отримані в інших, більш тривалих дослідженнях, коли протягом 12-тижневого спостереження симптоми подразненого кишечнику спостерігались 7–33% часу від всього періоду дослідження [26]. Тому вивчення ефективності кишкових спазмолітинів не тільки при постійному вживанні, але й при лікуванні «за вимогою», є доцільним.

Такі дослідження для комбінації альверину цитрат/симетикон були проведені.

Так, у роботі Р. Ducrotte зі співавторами була використана тактика двох терапевтичних стратегій лікування хворих із синдромом подразненої товстої кишки: альверину цитрат/симетикон «за вимогою» або рутинне лікування, обране лікарем. Було обстежено 436 пацієнтів (середній вік – 54,4 року, жінок – 73,4% від всіх обстежених). У групі альверину цитрат/симетикон було 222 хворих, 214 пацієнтів отримували рутинне лікування переважно іншими спазмолітиками.

Через 6 міс поліпшення якості життя, зменшення важкості захворювання та ефективність у зменшенні проявів синдрому подразненої товстої кишки було більш вираженою у групі з використання альверину цитрат/симетикон «за вимогою», ніж у групі з стандартним лікуванням. Крім того, показники ефективності терапії комбінації альверину цитрат/симетикон «за вимогою» опосередковано збільшувалися через достовірне зменшення використання знеболювальних препаратів хворими даної групи порівняно із пацієнтами, які отримували стандартну терапію [23].

Таким чином, комбінація альверину цитрат/симетикон є добре вивченою та має достатню доказову базу, щодо її використання у медичній практиці.

На фармацевтичному ринку України комбінація альверину цитрат/симетикон представлена препаратом під назвою Метеоспазміл фармацевтичної компанії Майолі Спіндлер (Франція), що містить у своєму складі 60 мг альверину цитрат та 300 мг симетикону. Форма випуску капсули. Призначається по 1 капсулі 2–3 рази на добу.

ВИСНОВКИ

Таким чином, біль у животі є поширеним симптомом, який змушує пацієнтів звертатись як до сімейного лікаря, так і в лікарні швидкої медичної допомоги.

Знання патофізіологічних механізмів виникнення болю в животі допоможе практичним лікарям швидко визначатись із диференційним діагнозом та тактикою лікування пацієнтів із такими скаргами.

Комбінація альверину цитрат/симетикон (Метеоспазміл) у дозі 1 капсула 2–3 рази на добу є високоефективним препаратом для лікування вісцерального болю із переважанням гіпертонічної та гіперкінетичної дискінезії порожнистих органів травного тракту.

Комбінацію альверину цитрат/симетикон (Метеоспазміл) можливо використовувати як у разі тривалого «курсового» лікуванні, так і при лікуванні «за вимогою».

Відомості про авторів:

Палій Ірина Гордіївна – Вінницький національний медичний університет ім. Н. И. Пірогова, 21018, м. Вінниця, вул. Пірогова, 56. E
mail: prof.iryna@gmail.com.

Заїка Сергій Володимирович – Вінницький національний медичний університет ім. Н. И. Пірогова, 21018, м. Вінниця, вул. Пірогова, 56