Обзор статьи C.Y. Lee, HG. Ким, S.H. Park и соавт. «Противовоспалительные функции альверина, реализуемые путем воздействия на Src-киназу в биохимическом каскаде ядерного фактора κB». 2020
Воспаление является важной функцией врожденного иммунитета, позволяющей противодействовать разным патогенам: вирусам, грибкам и бактериям. Однако продолжительное неуправляемое воспаление влечет за собой чрезмерное высвобождение воспалительных медиаторов, что может ухудшать выживаемость, индуцировать канцерогенез и вызвать полиорганную недостаточность. Поэтому чрезвычайно важным является физиологическое течение воспалительных процессов. Мощным активатором макрофагального воспаления является эндотоксин грамотрицательных бактерий – липополисахарид (ЛПС), под действием которого макрофаги экспрессируют фактор некроза опухолей и интерлейкины-1, -6 и -12.
Киназа Src – это нерецепторная белковая тирозинкиназа, участвующая в ряде биологических ответов, в частности транскрипции генов, адгезии клеток, клеточном метаболизме и пролиферации. Эта киназа также регулирует процессы врожденного иммунитета, в том числе воспаления, что делает ее ценной мишенью для разработки новых противовоспалительных препаратов.
Альверин представляет собой релаксант гладких мышц, который действует специфически в пищеварительном тракте и матке. Альверин регулирует ректальную гиперчувствительность, выступая селективным серотониновым антагонистом рецепторов 5-HT1A и регулируя как Ca 2+ -зависимое, так и Ca 2+ -независимое сокращение гладких мышц. Предыдущие исследования обнаружили у альверина и противовоспалительный потенциал.
В данном исследовании проводилась оценка ингибирующего воздействия альверина на воспалительный ответ с помощью активированных ЛПС макрофагов in vitro и модели острого гастрита на мышах in vivo.
Рис. 1. Ингибирование альверином генов провоспалительных медиаторов
Было выяснено, что ЛПС индуцирует выработку оксида азота (NO) в макрофагообразных клетках, а альверин дозо- и времязависимо блокировал этот процесс. Ни в одной из проанализированных концентраций альверин не был цитотоксическим.
Альверин также ингибировал экспрессию провоспалительных генов (индуцибельной NO-синтазы, циклооксигеназы-2 и фактора некроза опухолей α), что было подтверждено с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени (рис. 1). Уровень ингибирования достигал 90%.
Рис. 1. Ингибирование альверином генов провоспалительных медиаторов
Последующие молекулярные исследования выяснили, что альверин оказывает противовоспалительное действие за счет специфического ингибирования ядерного фактора κB и угнетение фосфорилирования Src-киназы. Вероятно, именно Src-Киназа, а именно ее SH2 домен, является ключевой целевой молекулой действия альверина. Альверин связывается с этим доменом Src-киназы и препятствует ее фосфорилированию и активации, таким образом ограничивая воспалительный ответ.
В модели острого гастрита in vivo альверин дозозависимо уменьшал размер язвенных дефектов, снижал кровоточивость и покраснение за счет ослабления экспрессии индуцибельной NO-синтазы и фактора
Рис. 2. Снижение возникновения воспалительных изменений под влиянием альверина в модели гастрита на крысах
некроза опухолей α, а также других провоспалительных генов (рис. 2).
Рис. 2. Снижение возникновения воспалительных изменений под влиянием альверина в модели гастрита на крысах
Таким образом, альверину присущ широкий спектр противовоспалительных эффектов, ведущим из которых можно считать влияние на биохимические каскады ядерного фактора κB (механизм, присущий также глюкокортикостероидам и нестероидным противовоспалительным препаратам). Поскольку ядерный фактор κB участвует и в физиологических процессах, в частности дифференциации эпителия и росте клеток, длительное системное применение непосредственных ингибиторов κB может вызвать значительные побочные эффекты.
Однако применение альверина не будет иметь таких побочных эффектов, поскольку альверин ингибирует только индуцированное патогенами функционирование каскада ядерного фактора κB, не влияя на его физиологические функции.
Вывод. Данное исследование выявило противовоспалительные эффекты альверина. в стимулированных ЛПС макрофагах и в модели гастрита. Альверин подавлял выработку воспалительных медиаторов и экспрессию генов провоспалительных цитокинов (индуцибельной NO-синтазы, циклооксигеназы-2 и фактора некроза опухолей α), а также угнетал сигнальный путь ядерного фактора κB, оказывая непосредственное влияние на Src-киназу. Таким образом, альверин является мощным противовоспалительным средством с относительно меньшим количеством побочных эффектов, чем у других ингибиторов ядерного фактора κB. Альверину также могут быть присущи другие, до сих пор не изученные, механизмы противовоспалительной действия.