Огляд статті C.Y. Lee, H.G. Kim, S.H. Park та співавт. «Протизапальні функції альверину, які реалізуються шляхом впливу на Src-кіназу у біохімічному каскаді ядерного фактору κB». 2020
Запалення є важливою функцією вродженого імунітету, яка дозволяє протидіяти різним патогенам: вірусам, грибкам та бактеріям. Однак тривале некероване запалення спричиняє надмірне вивільнення запальних медіаторів, що може погіршувати виживаність, індукувати канцерогенез та викликати поліорганну недостатність. У зв’язку з цим надзвичайно важливим є фізіологічний перебіг запальних процесів. Потужним активатором макрофагального запалення є ендотоксин грам-негативних бактерій – ліпополісахарид (ЛПС), під дією якого макрофаги експресують фактор некрозу пухлин α та інтерлейкіни-1, -6 та -12.
Кіназа Src – це нерецепторна білкова тирозинкіназа, яка бере участь у низці біологічних відповідей, зокрема транскрипції генів, адгезії клітин, клітинному метаболізмі та проліферації. Ця кіназа також регулює процеси вродженого імунітету, у тому числі, запалення, що робить її цінною мішенню для розробки нових протизапальних препаратів.
Альверин являє собою релаксант гладеньких м’язів, який діє специфічно у травному тракті та матці. Альверин регулює ректальну гіперчутливість, виступаючи селективним антагоністом серотонінових рецепторів 5-HT1A та регулюючи як Ca2+-залежне, так і Ca2+-незалежне скорочення гладеньких м’язів. Попередні дослідження виявили у альверина і протизапальний потенціал.
У даному дослідженні проводилась оцінка інгібуючого впливу альверину на запальну відповідь за допомогою активованих ЛПС макрофагів in vitro та моделі гострого гастриту на мишах in vivo.
Рис. 1. Інгібування альверином генів прозапальних медіаторів
Було з’ясовано, що ЛПС індукує вироблення оксиду азоту (NO) у макрофагоподібних клітинах, натомість альверин дозо- та часозалежно блокував цей процес. У жодній із проаналізованих концентрацій альверин не був цитотоксичним.
Альверин також інгібував експресію прозапальних генів (індуцибельної NO-синтази, циклооксигенази-2 та фактору некрозу пухлин α), що було підтверджено за допомогою полімеразної ланцюгової реакції у реальному часі (рис. 1). Рівень інгібування сягав 90%.
Рис. 1. Інгібування альверином генів прозапальних медіаторів
Подальші молекулярні дослідження з’ясували, що альверин чинить свою протизапальну дію за рахунок специфічного інгібування ядерного фактору κB та пригнічення фосфорилювання Src-кінази. Імовірно, саме Src-кіназа, а саме, її SH2 домен, є ключовою цільовою молекулою дії альверину
Альверин зв’язується з цим доменом Src-кінази та перешкоджає її фосфорилюванню і активації, таким чином обмежуючи запальну відповідь.
У моделі гострого гастриту in vivo альверин дозозалежно зменшував розмір виразкових дефектів, знижував кровоточивість та почервоніння за рахунок послаблення експресії індуцибельної NO-синтази та фактору
Рис. 2. Зниження виникнення запальних змін під впливом альверину у моделі гастриту на щурах
некрозу пухлин α, а також інших прозапальних генів (рис. 2).
Рис. 2. Зниження виникнення запальних змін під впливом альверину у моделі гастриту на щурах
Таким чином, альверину притаманний широкий спектр протизапальних ефектів, провідним із яких можна вважати вплив на біохімічні каскади ядерного фактору κB (механізм, притаманний також глюкокортикостероїдам та нестероїдним протизапальним препаратам). Оскільки ядерний фактор κB бере участь і у фізіологічних процесах, зокрема диференціації епітелію та рості клітин, тривале системне застосування безпосередніх інгібіторів κB може спричинити значні побічні ефекти. Однак застосування альверину не матиме таких побічних ефектів, оскільки альверин пригнічує лише індуковане патогенами функціонування каскаду ядерного фактору κB, не впливаючи на його фізіологічні функції.
Однак застосування альверину не матиме таких побічних ефектів, оскільки альверин пригнічує лише індуковане патогенами функціонування каскаду ядерного фактору κB, не впливаючи на його фізіологічні функції.
Висновок. Дане дослідження виявило протизапальні ефекти альверину у стимульованих ЛПС макрофагах та у моделі гастриту. Альверин пригнічував вироблення запальних медіаторів та експресію генів прозапальних цитокінів (індуцибельної NO-синтази, циклооксигенази-2 та фактора некрозу пухлин α), а також пригнічував сигнальний шлях ядерного фактора κB, безпосередньо впливаючи на Src-кіназу. Таким чином, альверин є потужним протизапальним засобом з відносно меншою кількістю побічних ефектів, ніж у інших інгібіторів ядерного фактору κB. Альверину також можуть бути притаманні інші, дотепер не вивчені, механізми протизапальної дії.